科学家发现神奇蛋白 可调节HIV感染性

深圳桑拿全世界有近3700万人携带艾滋病病毒(HIV)。当病毒破坏大量免疫细胞,人体便无法对抗感染,进而发展成艾滋病。2014年,共有100多万人被艾滋病夺去生命。过去三年半时间里,一支由美国6所大学的研究人员组成的研究小组一直将目光锁定一种蛋白质,希望发现此前未知的秘密。研究显示这种蛋白质能够控制艾滋病毒劫持细胞并开始复制的能力。这一发现为研发潜在的艾滋病毒抑制疗法指出了一个新方向。

研究中涉及的图像,包括与亲环素A结合的艾滋病毒-1衣壳蛋白,亲环素A蛋白的结构以及艾滋病毒-1锥形衣壳的全原子模型。

此项研究由特拉华大学、匹兹堡大学医学院、伊利诺斯大学香槟分校、卡耐基·梅隆大学、佛罗里达州立大学国家高磁场实验室和范德堡大学医学院共同进行。研究小组由特拉华大学带队,经费由美国国立卫生研究院和国家科学基金会提供,研究发现刊登在《美国国家科学院院刊》上。

研究过程中,他们利用一系列先进设备和技术——包括魔角旋转核磁共振分光术和电脑分子模拟——在个体原子移动层面分析艾滋病毒与宿主细胞蛋白——亲环素A之间的交互作用。研究领导人、特拉华大学化学与生物化学教授塔吉亚娜·波列诺娃表示:简单地说,我们发现艾滋病毒的传染性可以被这些蛋白质的移动调节。这是一种非常微妙的调节策略,并不会大幅改变病毒的内部结构。


特拉华大学化学与生物化学教授塔吉亚娜·波列诺娃(背景,左)和她的研究团队。

艾滋病毒的尺寸只有红细胞的六十分之一,长有一个锥形壳或者说蛋白质衣壳,四周被两个RNA链和复制所需的酶环绕。与任何病毒一样,艾滋病毒入侵宿后最初只进行自我复制,随后才诱导确定的宿主细胞生成新病毒。

艾滋病毒如何入侵细胞?在人体内,亲环素A能够通过与艾滋病毒衣壳间的交互作用加快或者抑制病毒感染,但确切机制仍旧是一个不解之谜。艾滋病毒衣壳蛋白的一部分——亲环素A——负责与人类宿主细胞的亲环素A结合。一旦结合,病毒通常变为传感性。不过,只要亲环素A环内的一个氨基酸发生变化,便可导致病毒出现相反行为。在亲环素A存在情况下,病毒变为非传染性;没有亲环素A存在情况下则变为传染性。波列诺娃说:这种变化被称之为逃避突变,原因在于它们能够让病毒摆脱对亲环素A的依赖。


魔角旋转核磁共振仪内的旋转器,研究样本便放置在里面。

为了揭示这种逃避机制,研究小组对结合了亲环素A的不同变种艾滋病毒的衣壳蛋白组装进行检测分析。借助魔角旋转核磁共振分光术,他们逐个原子地记录下蛋白组装的移动,时间跨度从纳秒到毫秒,再从十亿分之一秒到千分之一秒。研究小组发现结合区因变异导致的自然发生的移动减少允许病毒摆脱对亲环素A的依赖。魔角旋转核磁共振实验对这种移动进行了直接探测,记录下核子磁交互作用的变化。电脑模拟允许研究小组将移动可视化。

衣壳蛋白的某些部分根本不移动或者移动幅度很小,其他部分则大幅度移动,时间跨度也存在很大差异;亲环素A环是其中最为活跃的区域。波列诺娃指出令人感到吃惊的是,这种大幅度移动发生在组装的衣壳中。此外,这种动态活动能够被核磁共振探测到并用电脑进行模拟。她说:这是我们第一次在动态研究中实现实验和模拟之间的定量一致。尤为让我们感到兴奋的是,这是我们对一个如此复杂的系统进行研究时取得的。我们希望这项研究能够引导和研发新的治疗干预手段,例如让小分子充当HIV衣壳的互动者,抑制这种动态活动。

波列诺娃表示拥有艾滋病毒学、结构生物学、生物物理学和生物化学知识的多样化团队是研究取得成功的关键。此外,这项研究也得益于国家高磁场实验室的高磁场核磁共振设施。据悉,这支研究小组由国立卫生研究院资助的匹兹堡艾滋病毒蛋白交互作用研究中心组织。在安吉拉·格隆恩伯恩教授的领导下,该中心汇聚了一批高水平的科学家同时还拥有相关设施,帮助科学家揭示艾滋病毒蛋白质与宿主细胞之间的交互作用。

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